유전자·단백질 분석으로 침윤성 간세포암의 면역항암제 내성 원인 규명

[이데일리 이순용 기자] 차 의과학대학교 분당차병원(원장 윤상욱) 암센터 종양내과 전홍재, 김찬 교수, 이원석 연구교수와 병리과 황소현 교수 연구팀은 진행성 간세포암 환자를 대상으로 임상·영상·유전 정보를 종합 분석해, 면역항암제 병합치료의 효과를 미리 예측할 수 있는 침윤성 간암의 특징을 밝혀냈다. 이번 연구는 국제학술지 Clinical and Molecular Hepatology 최신호에 게재됐다.

연구팀은 진행성 간세포암 환자에서 아테졸리주맙과 베바시주맙 병합치료를 받은 307명의 환자를 분석했다. 영상 이미지를 기반으로 종양 형태를 4가지 유형으로 분류하니 전체 환자의 42.7%가 IV형인 ‘침윤성’을 차지했다. 이들 중 면역항암제 치료에 반응한 비율은 14.6%에 불과했고, 무진행생존기간 중앙값은 2.8개월 그리고 전체생존기간 중앙값은 7.1개월로 다른 유형의 간암 환자 대비 현저히 낮은 생존율을 보였다. 나이·간기능·치료 이력 등 다양한 임상 요인을 모두 고려해도 변하지 않아, ‘침윤성’이 간세포암의 나쁜 예후를 예측하는 독립적 지표임이 확인됐다.

연구팀은 유전체·전사체·단백체 통합 분석을 통해 침윤성 간세포암의 특징을 규명했다. 유전체 분석에서 TP53 및 ATM 유전자의 기능이 손실된 돌연변이가 높은 빈도로 관찰되었으며, 이로 인해 세포 증식, 상피-간엽 전환(EMT), TGF-β 신호 활성화, 면역 억제성 종양미세환경 형성 등 암의 침윤성과 치료 저항성을 높이는 생물학적 경로가 활성화되어 있음을 확인했다. 특히, 조절 T세포(regulatory T cell, Treg)의 침윤이 뚜렷하게 증가해 면역 억제적 종양미세환경을 조성함으로써 면역항암제 반응 저하의 주요 원인으로 작용하는 것으로 나타났다. 또한 ‘IMbrave150’을 포함한 5개의 외부 독립 코호트를 통해 분석한 결과, 침윤성 유전자 시그니처(gene signature)가 간세포암 환자의 낮은 생존율과 유의미한 연관성을 보였으며, 이 시그니처로 환자의 예후를 예측하고 치료 계획을 세우는 지표로 활용될 수 있음을 확인했다.

기존의 침윤성 간세포암에 대한 대부분의 연구는 CT·MRI 영상으로 종양 형태를 관찰하거나, 환자의 나이, 간 기능 등 임상 정보만으로 예후를 추정하는 수준으로 이렇게 영상, 임상, 유전체 정보를 종합적으로 분석한 연구가 거의 없었다. 이번 연구는 영상으로 확인할 수 있는 침윤성 종양과 유전자, 단백질, 면역 환경 등 분자 정보를 통합 분석해 규명한 점에서 간암 환자 맞춤형 치료 전략 수립에 중요한 근거를 제공할 것으로 기대된다.

종양내과 전홍재 교수는 “이번 연구는 단순히 간세포암의 형태학적 분류를 넘어, 침윤성 종양이 어떻게 면역항암제에 내성을 보이고 생존율이 낮은지를 분자 수준에서 분석한 의미 있는 연구”라며 “향후 진료 현장에서 영상 판독 단계부터 침윤성 여부를 고려해 위험군을 조기에 식별하고, 면역항암제 단독 혹은 병용치료 시 맞춤형 치료 전략 수립에 기여할 것”이라고 전했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 중견연구지원사업과 보건복지부·한국보건산업진흥원 글로벌의사과학자 양성사업의 지원으로 수행됐다.